盘状红斑狼疮的发病机制目前尚不清楚，病因可能与免疫、遗传、雌激素水平、病毒、紫外线和药物有关。常好发于育龄期女性、免疫力低下者、有家族史者等。
1、免疫：红斑狼疮患者存在多种免疫细胞和分子的异常，包括T细胞和B细胞活化异常、抑制性T细胞功能受损、循环B淋巴细胞多克隆活化产生大量自身抗体，并与自身抗原形成免疫复合物。
2、遗传：盘状红斑狼疮的易感基因包括人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ基因多态性。采用连锁分析染色体区域与盘状红斑狼疮的关系，发现6个染色体区域与盘状红斑狼疮明显相关，支持其为多基因疾病。
3、雌激素水平：盘状红斑狼疮多见于育龄期女性，患者体内存在雌激素代谢异常，16α羟化雌酮浓度增加，而雄激素与盘状红斑狼疮活动则呈负相关。
4、病毒：盘状红斑狼疮的发病还与某些病毒(特别是慢病毒)感染有关。
5、紫外线：紫外线可改变皮肤组织中DNA的化学结构及Ro和nRNP抗原而诱发盘状红斑狼疮。
6、药物：一些药物，如肼屈嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺、苯妥英钠、青霉素类等能刺激免疫系统而引发盘状红斑狼疮。