副肿瘤性天疱疮的发病机制尚不明确，认为其发病与自身免疫和交叉反应有关，体内产生多种自身抗原的抗体发生交叉反应可加剧皮肤和黏膜的损害。
1、交叉反应：肿瘤诱导产生针对上皮蛋白的体液免疫，肿瘤可异常表达桥粒蛋白或类桥粒蛋白，针对肿瘤抗原的自身抗体与桥粒蛋白成分发生交叉反应，交叉反应导致细胞膜损失，从而使细胞内的斑素暴露，引发机体对该蛋白的免疫反应而致病。
2、免疫反应：肿瘤激发了细胞免疫引起界面性皮炎，表皮与真皮间界面改变，从而表现为扁平苔藓样变，这一过程可使基膜的某些隐秘分子被T细胞识别递呈，引起B细胞释放抗体，进一步又造成针对所有PNP抗原的免疫反应。