先天性角化不良的病因主要与遗传相关，多认为是基因突变。多数为X连锁隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传，父母近亲婚配其子女患病的几率会增加。
基因突变：先天性角化不良根本原因是端粒缩短。端粒会保护遗传数据，每当细胞分裂时端粒就会缩短，当端粒变得太短时，细胞就会停止分裂。先天性角化不良通常会遗传，从父母传给孩子，较少情况下不是遗传，而是一种新的基因突变。