先天性梅毒性肝硬化的病理变化似甲型肝炎，有肝细胞气球样变，点状或灶性坏死及汇管区炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞和单核巨噬细胞，有明显胆汁淤积。通过电镜观察，表明本病肝细胞损害可能与T细胞介导的免疫反应有关。
此病的主要病因为梅毒螺旋体透过胎盘，进入脐静脉最后到达肝脏，损害肝细胞所致。主要通过两种途径，一是感染胎盘，引起小动脉内膜炎，造成多处梗死灶，以致胎盘功能严重障碍。二是经过胎盘和静脉进入胎儿体内，引起胎儿各脏器损伤。