库欣综合征主要的病因是发生在，下丘脑-垂体-肾上腺这个功能轴调控失常了。肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素，导致一系列的临床表现。最常见的一个是发生在垂体和下丘脑，另外也有发生在肾上腺本身的疾病。发生在下丘脑和垂体，主要是由于这些部位长了肿瘤或者增生，分泌很多的指挥肾上腺的激素，造成肾上腺整个的弥漫增生，从而肾上腺过量的分泌糖皮质激素，导致全身各个系统都有表现。过量的垂体或下丘脑，激素主要来源于下丘脑和垂体的肿瘤。
另外有一部分病变是发生在肾上腺本身，肾上腺肿瘤或增生，分泌过量的糖皮质激素造成库欣综合征。还有一部分病变没有发生在肾上腺和垂体和下丘脑，而是发生在身体其他的部位，像肺或者是肝、胰腺，可以分泌有一种类似下丘脑和垂体分泌的促肾上腺皮质激素，也可以刺激肾上腺过量的分泌糖皮质激素，引起库欣综合征。