阴道鳞状上皮癌发病原因不明，一般认为长期黏膜刺激或损伤、盆腔放射治疗、病毒感染、免疫抑制、雌激素缺乏有关。好发于高龄女性。
1、阴道黏膜长期刺激与损伤：慢性刺激所致原发性阴道鳞癌常发生于后穹隆，可能与子宫脱垂患者使用子宫托长期刺激慢性损伤阴道黏膜可能会导致阴道痛。
2、盆腔放射治疗：据相关报道约有20%的患者曾经有盆腔放射治疗史，宫颈癌经放射治疗后，约有0.18%~1.55%发生原发性阴道癌。40岁以下盆腔放射治疗的妇女，阴道癌的发生率较高。
3、病毒感染：由于人类乳头状瘤病毒(HPV)在宫颈癌的发病中可能起着重要作用，有学者认为年轻阴道癌患者主要病因与宫颈癌一样为HPV感染。约有1%~3%的宫颈癌患者可同时或迟发阴道癌。
4、免疫抑制：凡先天性或后天性获得性和人工性的免疫抑制患者，癌的发生率较高。阴道癌亦不能例外，其发生率在免疫抑制患者较高。
5、雌激素缺乏：阴道鳞癌好发于绝经后的妇女，可能与绝经后雌激素水平低下，导致阴道黏膜上皮萎缩，为致癌因子创造了有利的条件有关。