脂溢性角化病需要与黑色素瘤、扁平疣、尖锐湿疣相鉴别，具体如下：
1、黑色素瘤：在极少数情况下，脂溢性角化病可能看起来像其他皮肤疾病，尤其恶性黑色素瘤。主要表现为局部隆起、形状及颜色改变，甚至会出现瘙痒、出血等；进一步发展可出现溃疡、反复不愈等，可通过组织活检明确诊断。
2、扁平疣：多见于青少年，好发于上肢、面部，皮损表现为扁平丘疹，肤色呈浅褐色，呈线性排列。
3、尖锐湿疣：常见于年轻人，好发于生殖器区域，组织学上可见“挖空细胞”，可以与之鉴别。