阻塞性肺气肿的病因和很多因素有关，如吸烟与室内外污染、免疫功能紊乱、气道高反应性、自主神经功能失调、年龄增大等。阻塞性肺气肿好发于吸烟者、接触粉尘及化学物质者、免疫功能紊乱者，病毒感染、空气污染等因素容易诱发。
一、主要病因
1、炎症机制：中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞参与了发病过程。中性粒细胞的活化和聚集是一个重要环节，通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶等多种生物活性物质，引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质。
2、氧化应激机制：氧化物可直接作用并破坏许多生物大分子如蛋白质、脂质、核酸等，导致细胞功能障碍或细胞死亡，还可以破坏细胞外机制，引起蛋白酶—抗蛋白酶失衡，促进炎症作用。
3、蛋白酶抗蛋白酶失衡机制：蛋白水解酶对组织有损伤破坏作用，抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制功能，蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可导致组织结构破坏。
二、诱发因素
1、吸烟：吸烟，包括被动吸烟，是最重要的环境发病因素。烟草中的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质具有多种损伤效应，如损伤气道上皮细胞和纤毛运动，使气道净化能力下降，诱发肺气肿形成。
2、感染因素：病毒、支原体、细菌等可以造成气管、支气管黏膜的损伤和慢性炎症。
3、空气污染：大量有害气体如二氧化硫、二氧化碳、氯气等可损伤气道黏膜上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染增加条件。