视神经损害主要累及视神经和视交叉，脊髓损害好发于胸段和颈段，目前视神经脊髓炎发病机制尚不明确，但已经证实病变早期水通道蛋白4有丢失、活动病灶内明显嗜酸粒细胞浸润，以及血管周围特征性的免疫复合物沉积，均支持视神经脊髓炎是靶向为血管周围区域的体液免疫性疾病。
视神经脊髓炎是特发性严重的中枢神经系统脱髓鞘疾病，视神经和脊髓先后或同时受累的急性或亚急性脱髓鞘病变，主要侵犯目标是视神经和脊髓。视神经脊髓炎病理改变为脱髓鞘、硬化斑和坏死空洞形成，伴血管周围炎性细胞浸润。视神经脊髓炎的病损局限于视神经和脊髓破坏性病变较明显，脊髓病变有时是坏死性而不是脱髓鞘，最终可致空洞形成，胶质细胞增生不明显。