人免疫缺陷病毒感染性肾损害的确切原因和发病机制尚不明确，可能与人免疫缺陷病毒直接感染肾脏细胞或人免疫缺陷病毒的病毒蛋白(基因产物)影响肾细胞有关，还可能有其它机制参与。
1、人免疫缺陷病毒感染：感染的淋巴细胞及单核巨噬细胞将人免疫缺陷病毒携带至肾脏或直接感染表达CD4抗原的肾实质细胞，引起炎症反应，导致肾脏损伤。人免疫缺陷病毒或蛋白产物参与人免疫缺陷病毒感染性肾损伤的发病。
2、药物与毒品：抗人类免疫缺陷病毒药物，如替诺福韦、阿德福韦等以及毒品，如海洛因等，都具有肾毒性。本病患者多具有毒品成瘾史。