血管内大B细胞淋巴瘤的病因尚不完全清楚，可能与免疫缺陷、病毒感染、环境、遗传等因素有关。其中严重联合免疫缺陷症，获得性免疫缺陷，如艾滋病等人群患淋巴瘤的概率增高。EB病毒感染可能与血管内大B细胞淋巴瘤发病有密切关系。物理、化学损伤是发生血管内大B细胞淋巴瘤的常见诱因。
一、主要病因
1、免疫缺陷：包括先天性免疫缺陷，如严重联合免疫缺陷症，和获得性免疫缺陷，如艾滋病。免疫缺陷的人群患淋巴瘤的概率增高。
2、病毒感染：EB病毒感染可能与血管内大B细胞淋巴瘤发病有密切关系。此外HIV病毒感染者，患非霍奇金淋巴瘤的风险增加，超过100倍。其发病机制病毒可能引起淋巴组织发生变化，使患者易感或因免疫功能暂时低下引起肿瘤。
3、遗传因素：对于非霍奇金淋巴瘤的患者，其下一代患非霍奇金淋巴瘤的风险增高。
二、诱发因素
某些物理、化学损伤是淋巴瘤诱发因素。据有关资料统计，广岛原子弹受害幸存者中，淋巴瘤发病率较高。另外，某些化学药物，如免疫抑制剂、抗癫痫药、皮质激素等长期应用，均可导致淋巴网状组织增生，最终出现淋巴瘤。