神经肽性肢端感觉异常病因目前尚不明确，组织病理学提示可能与病变皮肤神经肽纤维增加，也可能与人体免疫力因素相关。
1、病变皮肤神经肽增加：病变皮肤处神经肽明显增加可能是神经肽性肢端感觉异常的最主要病因，其中表现为神经肽P物质、血管活性肽以及降钙素基因相关肽增加。
2、身体免疫力低：该病可能与身体免疫力低下有关，人的体质不同，身体免疫力也不相同，身体免疫力低的人难以抵抗相关病变，易患此病。