同型半胱氨酸代谢过程中的任一环节出现障碍，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生，常见原因包括遗传因素、饮食营养因素、个体因素等。
1、遗传因素：高同型半胱氨酸血症具有遗传性，主要与其代谢过程有多种酶和辅助因子参与有关。其中，甲基四氢叶酸还原酶基因的多态性与同型半胱氨酸的水平相关，尤其是MTHFR  677TT基因型在中国人群中频率高于其他国家人群。胱硫醚-β-合酶冤基因突变可导致同型半胱氨酸水平升高，S-腺苷甲硫氨酸合成酶1型是一碳代谢的关键酶，其基因突变可影响同型半胱氨酸水平。
2、饮食营养因素：高蛋氨酸膳食是同型半胱氨酸的重要来源，摄入过多蛋氨酸会引起同型半胱氨酸水平升高，叶酸、维生素B6、维生素B12在同型半胱氨酸的代谢过程中起着重要作用。如摄入不足可影响同型半胱氨酸代谢关键酶的活性，导致同型半胱氨酸生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍，从而升高同型半胱氨酸水平。某些不健康的生活习惯，如吸烟、饮酒等也会引起同型半胱氨酸水平升高。
3、个体因素：性别、年龄、种族、合并疾病及用药等对同型半胱氨酸水平均有一定影响，一般男性同型半胱氨酸水平高于女性，同型半胱氨酸水平随着年龄增长而升高，黑人蛋氨酸负荷后同型半胱氨酸升高幅度低于白人。合并疾病如肾功能不全，联合使用甲氨蝶呤、避孕药、抗癫痫药、烟酸及利尿剂等会使同型半胱氨酸水平升高。