亚急性运动神经元病的病因可能和免疫功能障碍、金属中毒、营养障碍等原因有关。好发于免疫功能低下者、有淋巴瘤和骨髓瘤病史者。
1、免疫功能障碍：大多数学者认为与免疫功能障碍有关，猜想神经元和肿瘤细胞可能有共同的抗原决定簇，肿瘤细胞作为始动抗原导致机体产生高特异性的抗体，与亚急性运动神经元病相关的高度特异性抗体主要为抗HU抗体，抗HU抗体在补体参与下不仅抑制肿瘤细胞的生长，也导致宿主神经系统的损伤。宿主神经系统神经元被破坏时释放的抗原进一步刺激神经系统中的B细胞导致鞘内抗体的合成，引起更强烈并且广泛的免疫应答反应。
2、病毒机会性感染：另一学说认为，发病原因可能为肿瘤患者应用免疫抑制剂后造成的病毒机会性感染，病变上酷似“脊髓灰质炎”，但目前尚未分离出病毒。
3、金属中毒：运动神经元病可能与某些金属中毒或某些元素缺乏有关。铝的逆行性轴索流动可引起前角细胞中毒，导致疾病的发生。一些患者经常接触铝，并发现患者血浆和脑脊液中的铝含量增高。
4、营养障碍：有些运动神经元病患者的血浆中，维生素B1含量减少。一些患者在胃切除后发生运动神经元病，提示营养障碍可能与发病有关。