难治性癫痫的病因目前尚不清楚，目前比较明确的原因包括脑部病理性损伤、脑内存在多耐药基因等。
1、医源性难治性癫痫：包括诊断错误、误诊或漏诊导致治疗错误或延误；发作类型判断错误或忽略合并存在的其他类型造成选药不当或错误；用药方法不正确，未按照药物药代动力学指导用药、服药不规则等；抗癫痫药本身导致癫痫发作；治疗不及时等。
2、真正难治性癫痫：包括一部分癫痫综合征，如婴儿早期癫痫性脑病、婴儿痉挛征、结节性硬化等。另外，各种获得性损伤或疾病，能引起癫痫，也易成为难治性癫痫，包括海马硬化、脑肿瘤、脑外伤等。