组织坏死性淋巴结炎目前病因不详，最可能的病因为病毒感染引起的自身免疫所致。该疾病有一定的家族聚集性，故考虑可能与遗传因素有一定关系，好发于患流感的人群、患疱疹性咽峡炎人群、青壮年女性。
1、病毒感染：常见病毒可见于EB病毒、单纯疱疹病毒6、巨细胞病毒和细小病毒B19。
2、遗传因素：基于家族聚集性发生考虑与遗传因素有关。
3、免疫反应：其发病机制可能是不同的致病因子所致的T细胞和组织细胞介导的高免疫反应。