Felty综合征具体发病机制不清，有一定遗传倾向和家族聚集倾向，有家族史者发病机会较无家族史者高七倍，推测由于多种自身免疫因素共同作用。本病好发于白种人、40~70岁的慢性类风湿关节炎的人。
1、遗传因素：Felty综合征的发生与HLA-DR4基因关系密切，并DQ3b和C4B无效等位基因有关，与HLA-DQw7基因的相关性相对较低。
2、免疫因素：本病的发病机制可能与免疫复合物介导小静脉的损伤引起继发性肝损伤有关。