天疱疮的病因尚不明确，存在遗传易感性。但目前广为接受的是一种表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白，即天疱疮自身抗体对患者的皮肤及黏膜组织造成破坏，从而形成水疱和溃疡等表现。除此之外，一些药物也可作为诱发因素。
1、遗传因素：HLA-DRB1*0402和HIA-DQB1*0503单倍体与疾病遗传易感性有关。
2、自身免疫因素：
（1）由于棘细胞间有IgG沉积，将患者血清或IgG被动转移至试验鼠，鼠可出现表皮棘细胞松解，而去除血清中的IgG成分可使病情缓解，因此，本病是由器官特异性自身抗体-抗Dsg抗体介导的器官特异性自身免疫病。
（2）天疱疮抗原是表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白，即Dsg，属于钙依赖性细胞黏附分子家族成员，分为寻常型天疱疮抗原，即Dsg3，和落叶型天疱疮抗原，即Dsgl。抗Dsg抗体与Dsg结合后通过细胞信号传导途径，使一系列蛋白酶被激活，引起细胞间黏附功能丧失、棘层松解和水疱形成，多表现为松弛性水疱。
3、药物因素：一些药物可以诱发天疱疮，停药后可以自愈。