急性发热性嗜中性皮病与感染密切相关，向本病患者皮内注射草绿色链球菌、白念珠菌菌苗可出现与本病相同的皮损及组织病理学改变。炎症性肠病和妊娠可能与该疾病相关。部分患者与肿瘤有关(特别是白血病)，多种药物也可诱发此病。
本病病因尚不明确。50%病例与潜在的疾病相关，包括炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)。可能与以下因素有关∶
1、感染：患者于发病前可有上呼吸道感染，如咽炎、扁桃体炎、支气管炎、流感综合征等。
2、药物：如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、全反式维A酸、米诺环素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、卡马西平、肼屈嗪和口服避孕药。
3、肿瘤：20%~25%的病例与恶性肿瘤有关。大部分为血液系统的恶性肿瘤，如急性髓细胞白血病、淋巴瘤，还见于贫血或红细胞增多症等。15%左右的恶性肿瘤为实体瘤，如泌尿生殖道、乳腺(女性)和胃肠道(男性)来源的。该病的皮肤表现可以是恶性肿瘤的最初的表现或先于诊断恶性肿瘤数到数年。如果该病反复发作可提示潜在肿瘤的复发。
4、皮肤外伤：亦有发生于皮肤外伤后。
5、遗传：有少数家族性发病现象，与人类白细胞抗原BW54相关。