扩张型心肌病的病因迄今未明，目前考虑扩张型心肌病的发生与持续性病毒感染和自身免疫反应有关，并且以病毒感染，尤其是柯萨奇B病毒引发病毒性心肌炎最终转化为扩张型心肌病关系最为密切。病毒持续感染对心肌组织的持续损害及其诱导免疫介导心肌损伤，可能是扩张型心肌病重要致病原因与发病机制，此外还有遗传基因的作用。
一、主要病因
1、病毒感染：临床上急性病毒性心肌炎的患者长期随访中可发现转变为扩张型心肌病的可能显著大于一般人群，约10%~15%心肌炎病人可发展为扩张型心肌病，很多扩张型心肌病病人心内膜活检有心肌炎的证据。
2、遗传基因：通过家系调查和超声心动图对扩张型心肌病患者家族筛查，证实约25%～50%的患者为家族性，常染色体显性遗传是最常见的遗传方式。
3、体液和细胞免疫：本病患者中检测到多种抗心肌抗体，如抗肌浆球蛋白抗体、抗线粒体抗体等。本病患者的自然杀伤细胞活性减低，减弱集体的防御能力，抑制性T淋巴细胞数量及功能减低，由此发生细胞免疫反应，引起血管和心肌损伤。
4、交感神经系统失调：本病患者中心肌膜B受体密度下降，从而导致心肌收缩功能减低。
5、炎症：过敏性心肌炎、结节病、皮肤炎等炎症反应性疾病，心肌活检可见到炎症细胞的浸润。
6、其他因素：化学或毒素作用、内分泌异常、心肌能量代谢紊乱、微血管痉挛等可能导致心肌细胞坏死、结疤，造成心力衰竭，以及细胞凋亡、细胞坏死致心肌病的发生。可能还有更多导致扩张型心肌病的病因，尚需进一步研究。但病毒感染、自身免疫反应失调和遗传基因是目前的主要学说。
二、诱发因素
1、呼吸道感染：在某些患者，扩张型心肌病由呼吸道感染引起急性心肌炎，随后可伴随不同的潜伏阶段，心肌细胞广泛坏死(由于对病毒改变了的心肌细胞的自身免疫反应)。
2、劳累、情绪激动、应激或患其他系统疾病时，可急性加重而出现急性左心衰或全心衰的表现。