先天性巨痣的治疗原则为清除病变、改善外貌，防止发生恶变，根据局部的表现来选择药物治疗、手术治疗或非手术治疗。不仅要进行以上治疗，还要进行临床随访，避免发生恶性黑素瘤。
一、药物治疗
1、曲美替尼：用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤，对曲美替尼过敏者、妊娠期妇女禁用。
2、石碳酸：外用于巨痣的杀菌、止痒和腐蚀，肝肾功能不足、尿布皮炎患儿和6个月以下婴儿禁用。
二、手术治疗
1、分次切除：一次无法切除的病变可以通过两次或三次的手术得以完全切除，这利用了皮肤拉伸弹性的特性，简单易行，并发症少，但由于巨痣的面积较大，多用于巨痣在其他部位卫星痣的治疗。
2、巨痣切除后皮片移植法：将身体其他部位的正常皮肤修剪成皮片，移植于切除巨痣后形成的创面。存活的皮片将会发生一定程度上的挛缩和色素沉着，所以植皮的效果并不像正常的皮肤而更像瘢痕。皮片移植由于修复效果不理想，多用于无法使用组织扩张技术的部位，如手、足和小腿。
3、皮肤软组织扩张后扩张皮瓣转移法：组织扩张用于巨痣治疗的形式多种多样，扩张出的额外皮肤可以修剪成皮片植皮，也可以用于直接覆盖邻近的巨痣，组织扩张是治疗头面颈部和躯干巨痣最为理想的方法。
三、其他治疗
激光治疗：采用剥脱性激光，如二氧化碳激光等，破坏表皮和真皮浅层的黑素细胞来达到治疗效果。但这种方法不能完全去除病变，会造成严重的瘢痕，瘢痕形成后会使巨痣恶变的早期诊断变得很困难。