毒血症病因有感染和非感染两大类。病原菌感染后，由于炎症介质激活与释放而引起寒战、发热、严重毒血症状，细菌栓子随血流栓塞可出现炎症。毒血症血流感染可以继发于身体特定部位的感染灶，血流感染可以划分为社区获得性血流感染与医院内血流感染。
一、主要病因
1、革兰阳性球菌：主要是葡萄球菌、肠球菌和链球菌。最常见的是金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等，肺炎链球菌引起免疫缺陷者及老年人发生毒血症，B族溶血性链球菌可引起婴幼儿毒血症。
2、革兰阴性杆菌：常见的是肠杆菌科细菌，如埃希菌属、肠杆菌属、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌，非发酵革兰阴性菌，如假单胞菌属、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、产碱杆菌属等。
3、厌氧菌：占毒血症的5%~7%，主要为脆弱类杆菌、梭状芽孢杆菌属，其次为消化链球菌及产气荚膜杆菌等。
4、真菌：白假丝酵母菌占绝大多数，热带假丝酵母菌、毛霉菌等也可引起毒血症，肝、肾等器官移植后及肿瘤患者可发生曲霉菌或马尔尼菲青霉菌毒血症。
5、其他细菌：单核细胞增多性李斯特菌、聚团肠杆菌及腐生葡萄球菌等致病力低的细菌所致毒血症也有报道。在艾滋病或免疫抑制剂长期使用时，偶可发生分枝杆菌败血症。近年来需氧菌与厌氧菌、革兰阴性菌与革兰阳性菌以及细菌与真菌等多种病原菌混合感染病例逐渐增加。
6、医院血流感染：多有严重基础疾病或曾接受过胸腔、心脏、腹部、盆腔等较大手术治疗、介入性检查操作，或长期应用免疫抑制剂、广谱抗生素等。
二、诱发因素
1、防御功能缺陷或降低：包括皮肤外伤、黏膜屏障结构破坏，局部或全身屏障功能丧失等均易诱发毒血症。
2、中性粒细胞缺乏：可由各种原因引起，尤其中性粒细胞低于0.5×10/LB时，毒血症发生率明显增高，常见于急性白血病、骨髓移植、肿瘤接受化疗后等患者。
3、长期用药：细胞毒性药物、放射治疗、广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素及免疫抑制剂等。
4、医源性操作：重要器官大手术、气管插管、气管切开、人工呼吸机的应用，静脉导管、保留尿管、内镜检査、插管造影、内引流管安置等均可使局部机械防御屏障或全身防御功能破坏，利于病原菌入侵。
5、其他：严重外伤、烧伤、糖尿病、结缔组织病、肝硬化、尿毒症、慢性肺部疾病等也是毒血症的诱因。