原发性硬化性胆管炎的病因如下：
1、感染因素：较多的病人伴有炎症性肠病，结肠炎导致黏膜屏障作用的缺失，使大肠埃希菌经门静脉进入胆道导致感染。
2、遗传因素：该病与基因相关，一级亲属中有此疾病的人群更易患病。
3、自身免疫因素：病人的人白细胞抗原单倍体B8/DR3增高，提示为自身免疫性疾病。
4、缺血性损伤：原发性硬化性胆管炎患者发生的进展性胆管周围纤维化，可以导致缺血性损伤，加重原发性硬化性胆管炎。
5、胆汁酸代谢异常：可使胆管上皮细胞上的碳酸氢盐受到多方面影响，诱发PSC形成。