角化棘皮瘤的主要病因尚不明确，可能与紫外线损伤、免疫紊乱、化学物质、感染和遗传有关，好发于长期日晒者、煤油工人、有家族史者等人群。角化棘皮瘤尚未明确有其他诱发因素。
1、紫外线损伤：绝大多数角化棘皮瘤发生在日光暴露部位，合并其他紫外线相关的表皮损害，如光线性角化病、基底细胞癌等患病率明显升高，提示角化棘皮瘤的发生与紫外线损伤有关。
2、免疫紊乱：在着色性干皮病和慢性免疫抑制的患者，角化棘皮瘤的发病率升高，提示角化棘皮瘤的发生与免疫因素有关。
3、化学物质：职业性接触焦油与石油产品，以及利用煤焦油制剂治疗银屑病的患者发生角化棘皮瘤的报道提示煤焦油可能和发病相关。
4、病毒感染：病毒感染也可能和此病发病相关，但具体机制尚不明确。
5、遗传：多发型角化棘皮瘤被认为常染色体显性遗传，但具体机制尚不明确。