硬皮病的病因虽然不明确，但一般认为与遗传易感性和环境因素有关系。遗传易感性主要与HLA-DR1相关性比较明显。环境因素已经确定一些化学物质，如接触聚氯乙烯，有机溶剂环氧树脂等，都可以诱发硬皮病样改变和内脏的纤维化。与煤矿、金矿与硅石尘埃接触发病率升高。雌激素在本病的发病中可能也存在着一定的关联，广泛的免疫异常也是病因之一。