老年性骨质疏松症的病因未明，一般认为与骨骼老龄化及多种环境因素有直接关系，可能主要与氧化应激引起的增龄性骨丢失、增龄性肌肉消耗等因素有关。
一、主要病因
1、增龄性骨丢失：增龄相关性骨丢失一般开始于40岁前后，一般女性的骨丢失速度快于男性，并一直持续至最后，骨松质和皮质骨的丢失量相当。随着时间的推移，骨丢失的速度逐渐减慢，但累积的骨丢失量因为性腺类固醇激素和老年因素的叠加而连年增多，年龄是引起骨丢失和骨折的关键因素。
2、增龄性肌肉消耗：老年性骨质疏松患者因为年迈多病和营养不良等原因，肌肉容量减少更为明显，表现为虚弱综合征伴或不伴代谢综合征，肌肉缺乏和骨质疏松症并存。老年性骨质疏松症的发病与肌肉和运动功能障碍直接相关。肌肉-骨骼共同组成运动系统，因此骨骼健康与肌肉的关系密切，任何原因引起的肌肉疾病将最终导致骨质疏松症。
3、骨细胞和成骨细胞功能衰退：骨细胞是由成骨细胞转型形成的，老年人在成骨细胞转型和骨细胞生成过程中，细胞容量和细胞器明显减少，最终使骨的代谢转换变慢，骨形成减少。另一方面随着增龄，骨细胞的功能也呈进行性减退。
4、性激素缺乏：雌激素对女性和男性均有骨保护作用，老年男性的性激素变化逐年加重。男性的雌激素水平与骨密度相关；低浓度雌激素时，皮质骨体积骨密度与血雌激素呈正相关，高浓度时两者无相关，低于该值时骨丢失加速。此外，老年人因性激素缺乏还可诱发或加重氧化应激和继发性骨丢失。
5、维生素D和钙缺乏：骨质疏松症是维生素D轻度缺乏或不足的表现之一。血清25-(OH)D降低，肠钙吸收减少，PTH分泌呈代偿性性增多，骨骼矿化不良，骨丢失加速。
6、氧化应激脂质过氧化和骨细胞自噬功能障碍：成骨细胞功能减退的原因主要与成骨细胞的细胞因子、生长因子调节关常。另一方面，炎症反应与免疫功能异常对骨重建有直接影响。
二、诱发因素
1、吸烟、饮酒：烟中含有尼古丁和一氧化碳，可以减慢骨骼的再生，同时还可以影响血流，导致新生的骨供血不足，大量饮酒可以干扰钙、皮质醇以及维生素D的平衡，可以度骨骼造成损害。
2、低钙和低维生素D饮食：钙时骨的组成成分之一，维生素D可以加速钙的沉积，而缺乏钙和维生素D还可以引起继发性甲旁亢，增加骨质流失风险，所以缺乏钙和维生素D会增加骨质疏松的风险。
3、服用皮质类固醇或某些药物：皮质醇直接作用于成骨细胞，可以抑制骨的形成，减少肠钙的吸收。同时还有降低肾小管对钙的重吸收的作用。