引起胃十二指肠溃疡穿孔的病因多与引起胃十二指肠溃疡的病因相同，主要有幽门螺杆菌感染，长期服用非甾体抗炎药、糖皮质激素、化疗药物等药物刺激引起，或由于胃酸、胃蛋白酶对黏膜自身消化所致。烟酒、应激等因素也可诱发该病。
一、主要病因
1、幽门螺杆菌感染：是消化性溃疡的重要原因。消化性溃疡的幽门螺杆菌检出率较高，在经过积极根除幽门螺杆菌治疗以后，其胃十二指肠溃疡的症状缓解。
2、药物刺激：例如非甾体抗炎药是导致胃黏膜损伤最常用的药物，长期服用以后多数病人都会发生溃疡，从而诱发穿孔。非甾体抗炎药可直接作用于胃十二指肠黏膜，通过细胞膜弥散入黏膜上皮细胞内，细胞内高浓度非甾体抗炎药产生细胞毒而损害胃黏膜屏障。此外，非甾体抗炎药还可通过抑制胃黏膜生理性前列腺素E合成，削弱后者对黏膜的保护作用，从而引起胃十二指肠溃疡穿孔发生。
3、胃酸和胃蛋白酶：由于胃酸，胃蛋白酶对黏膜自身消化，削弱黏膜保护屏障，从而引起穿孔发生。
二、诱发因素
1、应激：急性应激可引起应激性溃疡，长期精神紧张、焦虑或情绪容易波动的人或过度劳累，可能通过神经内分泌途径影响胃十二指肠分泌，运动和黏膜血流调节，使溃疡发作或加重，从而诱发穿孔。
2、吸烟与饮酒：烟草可直接刺激胃黏膜，酒精可降低黏膜受胃酸侵袭的抵抗力，促进穿孔的发生。