先天性颅锁骨发育不全的病因尚未明确，主要认为是由于先天遗传，为常染色体显性遗传，但是亦有散发者，无家族史。
1、遗传因素：先天性颅锁骨发育不全是一种染色体显性遗传性疾病，致病基因为编码成骨细胞特异性转录因子发生突变，该基因可调控成骨细胞和破骨细胞的分化，促进骨形成的关键调控因子。常染色体显性遗传疾病，要求只要有一条染色体上的基因发生异常，即可致病。男女发病率并无差别。因此如父母一方有患病，子代有很大的概率患病。
2、基因突变：研究表明已确定的突变近70种，包括缺失、插入、无义和错义突变以及剪接位点改变等多种类型的突变都与本病有关，故基因突变也为本病的重要原因，可能造成散发病例。