目前关于局灶节段性肾小球硬化症的病因及发病机制尚无定论，多数研究者认为遗传因素、循环因子以及足细胞病变在其发病全过程中可能起着十分重要的作用。本病好发于青少年儿童，肾小球部分损伤后的修复反应，肾小球内足细胞受到致病因素作用被激活均可诱发本病的发生。
一、主要病因
1、遗传因素：基因突变，部分家族性致病基因可以导致局灶节段性肾小球硬化症，有研究在局灶性节段性肾小球硬化症家系中找到了A基因、TRPC6、SMARCAL1基因的新突变，这些突变能从遗传学角度上解释11.3%的局灶性节段性肾小球硬化症者。
2、循环渗透性因子：一些实验及临床事实提示，部分FSGS患者血清中存在某种可以增加肾小球基底膜的通透性进而引发蛋白尿的循环渗透性因子，然而这种因子尚未被分离出来，其作用机制也有待进一步研究。但可以明确的是，理论上清除或拮抗“循环因子”的作用，对延缓甚至逆转FSGS的进展是有帮助的。
3、足细胞病变：在FSGS形成过程中，肾小球上皮细胞足细胞是主要的参与细胞。研究发现部分FSGS患者肾小球足细胞钙神经蛋白A亚基α-异构体表达的增加介导了足细胞的去磷酸化，导致细胞骨架紊乱，产生蛋白尿。
二、诱发因素
1、肾小球部分损伤后的修复反应可诱发局灶性节段性肾小球硬化症。
2、肾小球内足细胞受到致病因素作用被激活主导病变诱发局灶性节段性肾小球硬化症。