新生儿脑梗死病因复杂，目前有关新生儿脑梗死的确切发病机制尚不清楚，母孕期、出生前、产时、出生后的诸多因素均与新生儿脑梗死发生有关。脑血管异常、循环衰竭、血栓形成及血液黏滞度增高、脑室周出血性梗死是新生儿脑梗死常见病因，约25%新生儿脑梗死病因未明。包括栓塞、血栓形成以及全脑血管功能障碍。
一、主要病因
1、血管异常：先天血管发育畸形，缺氧时血管痉挛收缩。
2、造成血栓形成的因素：
（1）母亲及出生前因素：妊娠后期，母亲处于生理性高凝状态，在胎盘血管形成血栓，胎儿出生前或出生胎盘剥离时，血栓进入胎儿循环，导致此病发生。母亲自身的免疫性抗体也可进入胎儿体内，造成胎儿血液高凝状态，形成血栓。
（2）新生儿自身因素：高危新生儿生后进行脐血管置管，可产生血栓。存在先天性心脏病的患儿，血栓可进入动脉血管，进入脑中造成动脉缺血性脑梗死。
（3）遗传性高凝病：父母有遗传性血栓疾病可能会导致新生儿血液高凝，形成血栓，导致新生儿脑梗死。
3、颅内出血因素：较严重的颅内出血可造成静脉回流受阻或动脉供血障碍，引发脑梗死。
4、高凝状态与血栓栓塞：红细胞增多症–高黏滞综合征、血小板增多症、血栓性血小板减少、弥漫性血管内凝血、严重脱水、抗凝血酶缺乏等各种因素导致的高凝状态和血栓栓塞等均可引起脑静脉和动脉血栓形成。使脑血管发生机械性阻塞，遗传性凝血异常如蛋白C和蛋白S缺乏时易引起凝血，蛋白C的基因位于2号染色体的长臂上，可发生多种点突变或缺失而引起血栓形成。活化型蛋白C抵抗症(APC-R)是凝血因子V的基因突变起的一种显性遗传病，被认为是小儿脑血栓形成最常见的遗传性病因。
二、诱发因素
1、母亲的急性疾病状态：母亲先兆子痫，加重血液高凝状态，母亲患有妊娠期糖尿病，血液黏滞度增加。胎盘破裂，胎膜早破感染，都会增加栓子形成风险，诱导新生儿脑梗死的发生。
2、新生儿急性疾病状态：新生儿感染时血管内皮损伤，血流受影响。新生儿红细胞增多症、脱水、高钠血症时血液黏滞度增加，血流缓慢。缺血缺氧时脑血流动力学和脑灌注减低等，都可诱发新生儿脑梗死。