眶上裂综合征的主要病因与非特异性炎症、感染、占位性病变、外伤、血液性疾病等有关，好发于免疫力低下者、肿瘤患者等人群，眶上裂综合征目前尚未明确有其他诱因。
1、非特异性炎症：常见于系统性红斑狼疮、变应性肉芽肿性脉管炎、韦格纳肉芽肿等疾病，当眶内非特异性炎症波及眶上裂或炎性的肉芽肿组织压迫眶上裂致病。
2、感染：多继发于眼肌手术或副鼻窦炎症的眼眶软组织炎，可波及至眶上裂脑膜、海绵窦，中枢神经系统的感染波及至眶上裂。各种炎症如骨膜炎、血管周围炎等波及眶上裂。
3、占位性病变：肿瘤眶内肿瘤或颅内肿瘤波及眶上裂，常见于垂体瘤、脑膜瘤、鼻咽癌、视神经胶质瘤等疾病。
4、外伤：凡颅部及眶部外伤有颅骨或眶骨骨折，伤及眶上裂、视神经孔，眶内肿瘤、眶内外伤。或手术后的出血、血肿，对眶上裂出现压迫症状。
5、血液性疾病：常见于海绵窦段颈动脉瘤、颈动脉-海绵窦瘘等疾病，对眶上裂造成压迫导致眼部症状。