风湿性疾病多数病因不明确，大致以几种因素有关。其中主要病因为家族遗传性、感染、自身免疫性疾病等因素，环境因素是风湿病的发作诱因，如感染、药物、理化刺激等。
一、主要病因
1、遗传因素：近年来的研究表明，大多数的风湿病，尤其是那些被认为是由于免疫调节紊乱所引发的病变，与人类白细胞抗原(HLA)密切相关。类风湿关节炎易感性与HLA-DW4和HLA-DRW4相关。
2、感染因素：目前认为，风湿类疾病很多与先期的感染有关。类风湿性关节炎患者有发热，滑膜炎﹑血细胞沉降率加快和白细胞升高，故认为本病可能与感染有关。沙门菌属﹑福氏志贺杆菌、幽门螺杆菌感染引起的反应性关节炎，肠道和泌尿道感染后引起的赖特综合征，以及肠道肺炎克雷白杆菌感染与AS相关都支持这一观点。一些学说认为，HLA-B27可能是病原体抗原的受体，与抗原结合后递呈给T细胞而导致发病。
3、内分泌失调：系统性红斑狼疮多见于青年女性，类风湿性关节炎多见于女性，口服避孕药的女性发病率较低，妊娠期病情常缓解，更年期出现发病高峰，提示皮质激素能有效地抑制本病炎症，雌激素促进类风湿性关节炎发生，而孕激素则可减轻病情，皆提示与内分泌因素有关。
4、自身免疫学说：近年来，很多实验证明，一些风湿类疾病属于自身免疫性疾病。类风湿关节炎就是其中的一种，60%～90%的患者血清中可出现一种自身免疫抗体，称为“类风湿因子(RF)”。
二、诱发因素
寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、外伤、精神刺激等常为本类疾病的诱发因素。