心室肌致密化不全病因迄今不明，家族性及散发病例均有报道，儿童病例多呈家族发病倾向，且常合并心脏畸形及其他遗传性疾病，近年基因学研究认为可能与基因遗传和分子遗传有关。
一、主要病因
1、遗传因素：
（1）基因遗传：在婴幼儿或儿童病例心室肌致密化多属X连锁隐性遗传(XR)，成人病例多为常染色体显性遗传(AD)。而伴先天性心脏病的心室肌致密化，已鉴定出位于染色体编码α一异联蛋白和细胞骨架的基因突变。
（2）可能存在遗传异质性。
（3）与线粒体突变亦有关，线粒体遗传常见于患儿。
（4）部分染色体缺失综合征累及心脏，可表现为心室肌致密化不全。
2、继发性病因：在其他先天性心脏病的基础上同时伴有心室肌致密化不全。心肌窦状隙持续状态常用来描述合并复杂发绀性心脏病、左心室或右心室梗阻性病变和冠状动脉先天畸形。在这些继发性心室肌致密化不全患者中，由于心室压力负荷过重和心肌缺血，阻止了正常胚胎心肌窦状隙的闭合，使心内膜的形成发生障碍，即心内膜缺如，从而引起心腔内的血液直接对肌小梁产生高压机械效应，使窦状隙持续存在而不消退。
二、诱发因素
1、过度劳累：心肌耗氧量增加，极易诱发心力衰竭。患心肌炎和心肌病的老年人，避免过度劳累，特别是精神疲劳尤其重要。
2、大量酗酒：长期大量饮酒可致心肌中的脂肪组织增加，继而引起心脏扩大，对于心肌炎和心肌病患者，易诱发心力衰竭和心律失常。