遗传易感性是自身免疫性肝炎的主要病因，另外，病毒感染、药物和环境因素也可能是自身免疫性肝炎的促发因素。
一、主要病因
此病被认为是与各种遗传和免疫异常有关的疾病，其确切病因及发病机制仍未完全阐明。
1、遗传因素：遗传易感性是目前公认的发病机制之一，AIH是一种多基因遗传病，目前研究显示，肝脏自身免疫并不都遵循常染色体遗传，有一小部分是单基因遗传。
2、环境因素：病毒、细菌与寄生虫感染导致自身免疫的变化，诱导自身抗体产生，发生针对肝细胞的自身免疫性肝炎。性别在免疫应答、器官易损性、性激素、自身免疫性疾病的易感性和严重性等方面有不同的影响，其中性激素在免疫细胞功能方面起着关键作用。
3、药物和生物制剂：药物性肝损伤(DILI)有时与AIH表现相似，免疫介导的DILI是一种以摄入药物或草药后出现AIH类生化和组织学特征的综合征。药物诱导的AIH的发生与性别、年龄、药物剂量、遗传多态性及药物本身等危险因素相关。生物制剂(如TNFα)在治疗自身免疫性疾病中发挥重要作用，但可能自相矛盾地增强或引起AIH和免疫介导的DILI。
二、诱发因素
1、病毒感染：麻疹病毒、肝炎病毒、EB病毒感染等，可能诱导自身抗体的产生。
2、药物：某些药物可诱导自身抗体的产生，打破自身耐受。
3、遗传易感性和环境因素共同作用。