运动神经元病确切的病因和发病机制迄今未明。可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病。
一、主要病因
1、遗传因素：运动神经元病大多为散发，少数有家族史，遗传方式主要为常染色体显性遗传。最常见的致病基因是21号染色体上的铜(锌)超氧化物歧化酶(SOD-1)基因。
2、感染和免疫：有研究人员认为该病的发病可能与脊髓灰质炎病毒、肠道病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)有关，当感染侵及神经元，患者会出现相应的临床表现。
3、金属元素：运动神经元病发病可能与某些金属，如铅、汞、铝等有关，环境中金属元素含量的差异也可能是某些地区地理性高发病率的原因。
4、营养障碍：有研究人员发现肌萎缩侧索硬化(ALS)的患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1均有减少，这些因素可能会导致神经元的正常代谢障碍，进而导致肌萎缩侧索硬化。
5、神经递质：ALS患者的脑脊液中抑制性神经递质GABA水平明显降低，而去甲肾上腺素升高，病情越严重这种变化越明显，也有研究表明兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸和天门冬氨酸)的神经细胞毒性作用在ALS发病中起着重要作用。
二、诱发因素
1、外伤：人体在外伤后可能会导致神经的损伤，进而出现相应的症状，且运动神经元病的患者多曾有过不同程度的外伤史。
2、过度体力劳动：有资料显示矿工、重体力劳动者等患运动神经元病的几率更大，因为通过过度的体力劳动，机体内的很多代谢产物不能及时排除体外，同时神经的功能代谢也会受到不同程度的损害。