红细胞生成性原卟啉病目前病因已经较为明确，主要是由于遗传因素所致，为常染色体显性遗传病，此外，本病还与环境因素导致的原卟啉堆积有关。
一、主要病因
1、遗传因素：本病多为常染色体显性遗传伴不完全外显率，少数患儿是常染色体隐性遗传。患儿因亚铁螯合酶活性低下，导致原卟啉原Ⅸ增多并积累在红细胞内和血浆中，当载有卟啉的细胞通过真皮浅层血管时，原卟啉原Ⅸ能吸收日光中的Soret波和500~600nm波长的光，使卟啉活化，这种光活化的卟啉在单态氧的参与下，从而引起内皮细胞的急性损伤。目前在红细胞生成性原卟啉病患者中已发现许多亚铁螯合酶的突变基因。少数成人患者伴发恶性血液病，可能与染色体缺失亚铁螯合酶基因有关。
2、环境因素：如长时间经受强烈日晒等，在紫外线照射下发出红色荧光和破坏性的光化学反应，导致患者的原卟啉堆积，出现光敏性皮肤损害。
二、诱发因素
气候：本病的典型症状为光敏性疼痛，而夏季日光更为强烈，因此本病在夏季普遍更为严重。