小儿肝衰竭主要病因包括感染、中毒和遗传性代谢缺陷，好发于感染乙肝病毒的人、感染疱疹病毒的人、感染巨细胞病毒的人等。
1、感染：病毒性肝炎占首位。乙型肝炎病毒、EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒等均可引起本病。严重的细菌感染如脓毒症也可引起。
2、中毒：包括抗结核药物如异烟肼、利福平，解热止痛药物如对乙酰氨基酚和抗生素类，如四环素、阿奇霉素等药物中毒，毒蕈等食物中毒以及四氯化碳等化学物品中毒，毒蛇咬伤等。
3、遗传性代谢缺陷：少数肝豆状核变性、希特林蛋白缺陷症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症和糖原累积症Ⅳ型等，也可以发生肝衰竭。
4、其他：
（1）肝脏脑脂肪变性综合征(又称瑞氏综合征)。
（2）严重复合创伤、大手术、大面积烧伤、缺血缺氧性损害、各种原因所致的休克等。
（3）其他侵袭肝脏的疾病，如恶性增生性组织细胞病、郎汉斯细胞组织细胞增生症、肝恶性肿瘤等。