朊蛋白病的病因比较复杂，目前认为可能与以下因素有关：

1、遗传性朊蛋白病：有些朊蛋白病呈家族性，比如家族性致死性失眠症，这个家族可能有很严重的失眠，睡觉的时候同时发出喉鸣、喊叫，最终慢慢精神错乱，长期失眠最后导致死亡。而克-雅氏脑病、CGD，也有家族遗传史，有些患者是家族性的朊蛋白体PrPSC基因的突变所致；

2、散发性朊蛋白病：遗传性朊蛋白病只占了朊蛋白病的一小部分，更多的朊蛋白病是散发性的。散发性朊蛋白病目前病因还不太清楚，推测可能是环境因素、年龄因素、毒物因素，以及其他未知因素共同作用所致；

3、变异性朊蛋白病：比较经典的是非洲的库鲁症，以及欧洲的疯牛病，也叫变异性克-雅氏脑病。比如库鲁病，是吃了人的脑子，人体的一些器官，而致病、传染。疯牛病是吃了疯牛的肉，没有完全烹饪好，变异性的朊蛋白病就像病毒一样侵入患者的脑部而发病；

4、医源性朊蛋白病：医生在给患有传染性朊蛋白病患者做手术，或者做有创操作时候，伤到自己，也会引起朊蛋白病的传播。