最严重的输血反应指对人体造成严重伤害，乃至于死亡的急性输血反应，如急性溶血性输血反应、输血相关急性肺损伤、输血相关性移植物抗宿主病等。急性溶血性输血反应主要表现是输血以后发生血液大量溶解，导致患者各个器官损害，若抢救不及，可能会造成病人死亡。
输血相关性急性肺损伤是输血以后导致肺间质性改变，临床表现类似于ARDS表现，即出现进行性呼吸困难、血氧浓度急剧下降，救治需要靠机械性通气，死亡率比较高。输血相关性移植物抗宿主病主要表现输血以后出现皮肤、肝脏、肠道反应，严重时候可以出现皮肤破裂出血、肝脏转氨酶增高、胆红素增高等，还有肠道表现，如肠炎、急性肠炎，甚至出血性坏死性肠炎，主要靠免疫抑制剂做治疗。
