肝硬化病因有多种，绝大多数肝硬化不是遗传性疾病。肝硬化最常见的病因是肝炎后肝硬化，主要是乙肝和丙肝病毒感染以后导致的肝硬化，这种肝硬化不是遗传性疾病，而是传染性疾病，主要是通过血液、体液以及生活密切接触传染，可以通过注射疫苗减少发病率。肝硬化常见的病因还有酒精，酒精可以引起肝脏的炎症、脂肪肝，最终导致肝硬化，不酗酒、早戒酒可以避免酒精性肝硬化。
非酒精性脂肪肝也有部分病人最终发展为肝硬化，这也不是遗传性疾病，通过控制饮食、增加运动，可以避免非酒精性肝硬化。自身免疫因素可以导致肝硬化，比如原发胆汁性肝硬化以及自身免疫性肝炎的肝硬化，这种肝硬化主要是自身免疫紊乱而导致肝脏损伤，自身免疫的紊乱可能会有遗传易感性的原因。
此外，药物、毒物、肝脏缺血、淤血以及营养不良都可以导致肝硬化，但这些原因导致的肝硬化都是不遗传的。少数遗传代谢性疾病也可以导致肝硬化，这是肝硬化的少见病因，比如铜代谢紊乱引起的肝豆状核变性，铁代谢紊乱引起的血色病，以及酪氨酸代谢异常导致的酪氨酸血症，都可以发展成肝硬化，这种肝硬化是有遗传倾向的。