骨肉瘤目前发病机制尚不明确，主要原因而认为是跟化学物质、电离辐射、基因突变和病毒感染有关系。
骨肉瘤形成的基本病因，就是由于多种致癌因素长期作用于正常骨细胞，就会引起原癌基因的激活，从而在复制及转录的过程中没有及时修复受损的DNA，就会影响细胞的周期和细胞的分裂，使癌细胞的无限增殖，正常的细胞受到抑制。因此，就会逐渐形成癌变，最终会形成骨肉瘤。