视神经脊髓炎大体上可称为一种免疫性疾病，是由免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要为免疫性的损害。鉴别诊断主要是有一些免疫损害相关的疾病进行鉴别，最常见的就是与多发性硬化相鉴别。视神经脊髓炎与多发性硬化有很多重要的鉴别点，具体如下：

1、视神经脊髓炎亚洲人多发，比如日本多发。多发性硬化往往西方人比较多发；

2、视神经脊髓炎患者，水通道蛋白-4抗体大多是阳性。而多发性硬化的患者水通道蛋白-4抗体大多都是阴性；

3、颅脑核磁共振检查发现视神经脊髓炎的病灶大多是位于中脑导水管第四脑室、第三脑室周围，即水通道蛋白-4广泛分布的区域。而多发性硬化的患者，病灶多位于皮层下的白质，侧脑室旁的白质；

4、其中很重要的表现就是视神经脊髓炎的脊髓核磁共振检查提示，视神经脊髓炎的异常病灶通常≥3个脊髓节段，而多发性硬化患者通常＜2个椎体节段；

5、视神经脊髓炎还需要与急性播散性脑脊髓炎、亚急性坏死性脊髓病、脊髓亚急性联合变性、以及脊髓肿瘤、脊髓血管性疾病相鉴别。

鉴别主要仍需进行影像学的检查，此外还需与水通道蛋白-4是否阳性进行鉴别。