20世纪50年代，科学家从红链霉素中分离发现第一个大环内酯类药物是红霉素。但是红霉素味道极苦、不溶于水、易被胃酸破坏，因此为防止胃酸破坏，常制成肠溶片或酯化物口服用于临床，使其在胃肠道容易吸收，并且产生稳定血药浓度。但是红霉素抗菌谱记载不良反应特别大，细菌耐药率又特别高，因此20世纪70年代又逐渐研发第二代半合成大环内酯类，包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等。在第一代基础上增强对某些革兰氏阴性菌的抗菌活性，且在药品稳定性以及不良反应方面都有极大改善。

目前临床应用最为广泛是第二代大环内酯类，像阿奇霉素对肺炎支原体活性是本类药物中最强，因此针对支原体引起感染应用特别广泛，特别在儿童患者中。克拉霉素对革兰阳性菌活性为大环内酯类最强，且对胃酸高度稳定，口服吸收比较完全。因此临床用多为口服剂型，主要用于化脓性链球菌或者其它敏感菌引起上下呼吸道感染，与其它抗菌药物联合用于幽门螺杆菌的根除治疗。

后因细菌对大环内酯类耐药性日益严重，促使第三代大环内酯类研发，包括泰利霉素、索利霉素等。但其可致严重肝毒性等不良反应，因此在美国上市后短时间内又被FDA叫停，因此临床应用并不多见。