病理性骨折的发生原因较多，肿瘤是常见的病因之一，但病理性骨折不一定都是肿瘤引起，常见的有骨质疏松，老年患者或各种营养不良、内分泌代谢紊乱的患者，均可引起全身骨质疏松。当发生骨质疏松时，会出现骨皮质的明显萎缩、变薄，骨小梁变细、数量减少，累及的部位包括脊椎骨、股骨颈、掌骨、腕骨等。

对于老年患者，尤其是绝经后的老年妇女，经常会出现胸腰椎的压缩性骨折，还有股骨颈骨折及腕关节桡骨远端骨折。此外，长期卧床也可以造成局部的废用性骨质疏松，也会引起骨折。内分泌紊乱较常见，如甲状旁腺功能亢进，可以导致骨脱钙和大量破骨细胞活跃，骨小梁逐渐被纤维组织取代。此时虽然有新骨形成，但只是形成纤细的编织骨或非钙化的肋骨组织，较易发生病理性骨折。

骨的发育性障碍也可以造成病理性骨折，部分患者有先天性成骨不全，属于显性遗传疾病，可以在胎儿、儿童时期发病，伴有先天性的间充质发育缺陷，不易分化为正常的骨膜细胞。同时骨膜细胞的功能也出现异常，骨皮质较薄，较易发生病理性骨折。