系统性红斑狼疮具有一定遗传倾向，与遗传背景相关，但与红绿色盲等单基因遗传病完全不同。虽然在已经完成的全基因组扫描中发现较多的易感基因，但并不意味着患者父母、兄弟姐妹或其他有血缘关系的人一定会发生系统性红斑狼疮，可能只是存在一些易感基因。

红斑狼疮的发生机制较为复杂，除遗传背景外，在病毒感染、激素水平异常等多因素作用下如果引起免疫紊乱，尤其是T细胞、B细胞等免疫细胞的紊乱，造成细胞因子释放、免疫球蛋白生成、自身抗体合成等，进而还可以激活补体，导致组织器官损伤，从而出现一系列的临床表现。