二期梅毒，是指一期梅毒未经彻底治疗，或者没有治疗，又通过淋巴系统进入血液循环，播散全身。通常是硬下疳消退的3-4周后，或者是感染的9-12周以后。

早期梅毒的治疗的首选的是青霉素，第一种方案是苄星青霉素240万单位，分两侧臀部肌肉注射，每周一次，连续2-3次。

第二种方案是普鲁卡因青霉素80万单位，每天肌注1次，连续10-15天。如果青霉素过敏，可以选择头孢曲松钠1.0克，每天静滴，连续14天，或者是连续口服四环素类药物，比如四环素2.0克/天，或者是多西环素200m克/天，或者是美满霉素200m克/天，连续15天。还有一种方案是连续口服红霉素的药物，比如红霉素2.0克/天，连续15天。

虽然这些药物都可以治疗早期的梅毒，但是四环素和红霉素类疗效比青霉素类差，通常作为青霉素过敏的替代治疗药物。