青霉素引起的最严重的超敏反应是过敏性休克。对青霉素过敏的人群，接触青霉素后，通常可迅速发病，导致以急性周围循环灌注不足为主的全身性变态反应。除了引起血压下降、胸闷、心悸、苍白等休克症状外，还常伴有喉头水肿、气管痉挛、肺水肿等症状，甚至有可能会导致死亡。且对青霉素高度过敏者，只需接触少量的青霉素，也可能会引起过敏性休克，从而危及生命。
一旦出现过敏性休克，应该马上进行抢救，立即停止青霉素的输注，并在药物注射部位的近心端扎止血带，根据病情需要，每15-20分钟放松止血带，防止组织缺血性坏死。同时立刻让患者取平卧位，松解领裤扣带。如患者有呼吸困难，可将上半身适当抬高。若患者意识丧失，应将头部置于侧位，抬起下颌，以防舌根后坠堵塞气道。同时清除口、鼻、咽、气管分泌物，畅通气道，进行面罩或鼻导管高流量吸氧。有严重喉头水肿时，需进行气管切开术，对于严重而又未能缓解的气管痉挛，有时需气管插管和辅助呼吸。此外，还应立即肌内注射肾上腺素，同时开通两个静脉通道，使用地塞米松、甲泼尼龙等药物治疗，积极补充血容量等。心搏骤停时，还可进行心肺复苏术。
因此，在使用青霉素前，要告知医生是否有过敏史，有过敏史的人群应使用其它药物代替治疗，无过敏史者也需要进行皮试。且口服、静滴或肌注等不同给药途径，都需要进行皮试。