运动神经元病早期表现常常不典型，以最常见的肌萎缩侧索硬化为例，早期临床表现多种多样，缺乏特异的生物学确诊指标。详细的病史、细致的体检以及规范的神经电生理检查，对于诊断具有关键性作用。影像学等其他的辅助检查在鉴别诊断当中具有一定的价值，比如排除颈椎病等。

大多数患者是以单上肢起病，首先表现的是手指活动不灵活和力弱，同时患者有伸腕困难、大小鱼际肌、蚓状肌等表现。手部小肌肉萎缩，逐渐向上发展，前臂、上臂、肩胛带肌肉受累，伸肌无力较屈肌无力更明显，与此同时或者随后出现下肢痉挛性瘫痪，查体肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性等，少数病例是从下肢开始起病，逐渐累及双上肢。

肌肉纤颤也是常见症状，可以在延髓支配的肌肉、舌部、肢体肌肉出现，少数也可以作为首发症状，部分病人可有吞咽困难、舌肌萎缩等症状。患者可以有主观的感觉异常，比如麻木，疼痛等。但是即使是疾病晚期也没有客观的感觉障碍，部分患者的感觉异常可能与周围神经卡压有关。对于在发病早期、临床不典型或者进展过程不明确的患者，要定期一般每3个月进行随诊，重新进行评估诊断。