脾肿大有可能是由于血液系统疾病、肝脏疾病或者脾脏自身的疾病，以及某些感染性疾病引起。除了青少年出现的青春期一过性脾肿大之外，如果在成年人出现脾脏的异常增大，则需要考虑是否存在潜在的疾病，包括血液系统疾病引起的脾脏代偿性的造血，或者由于某些血液疾病浸润脾脏，引起脾脏异常增大。
慢性肝病，特别是肝硬化引起的充血性脾脏肿大，常见于肝硬化、门静脉高压症引起，同时合并有脾功能亢进，表现为白细胞、血小板减少，而脾脏的自身疾病，像脾脏的某些占位、脾脏的肿瘤，也可以引起脾脏肿大。
通常在影像学可以发现在脾脏实质内，有占位性病灶的出现。某些慢性感染，包括结核、伤寒，引起长期的慢性感染、低热，也会出现脾脏的肿大。某些寄生虫，同样也会引起，脾脏的异常增大。
