长期大剂量使用糖皮质激素，可以造成多种不良反应。
首先是医源性肾上腺皮质功能亢进，也称为类肾上腺皮质功能亢进综合征，是由于过量激素引起脂质代谢和水盐代谢紊乱的结果，表现为满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药以后症状可以自行消失。长期大剂量使用糖皮质激素也可以诱发或加重感染，长期应用可以诱发感染，或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病，已经使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更容易发生。
由于糖皮质激素可以刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，并抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力。因此糖皮质激素有可能诱发或加重消化性溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。长期大剂量使用糖皮质激素对心血管有可能产生不利的影响，由于水钠潴留、血脂升高可引起高血压、动脉硬化。由于糖皮质激素的使用可以促进蛋白质的分解，抑制合成，增加钙磷的排泄，因此糖皮质激素使用的副作用还包括骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟。糖皮质激素可以促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖的重吸收。因此长时间应用超生理剂量的糖皮质激素，有可能造成糖代谢的紊乱，约半数患者出现糖耐量受损或糖尿病。长期大剂量使用糖皮质激素，如果停药会出现停药反应，出现医源性的肾上腺皮质功能不全和病情加重的反跳现象。
